El «ADN basura» y la base molecular de la identidad celular

Jonathan M. — 24 marzo 2011 — Esta semana la revista Naturepublicaba un interesante artículo de investigación [Wang, K. C., Y. W. Yang, et al. (2011): «A long noncoding RNA maintains active chromatin to coordinate homeotic gene expression [Un largo ARN no codificante mantiene cromatina activa para coordinar la expresión de los genes homeóticos]».

En el estudio se ha identificado una fascinante nueva función reguladora para largos ARNs intergénicos no codificantes (lincRNAs). Previamente considerados como «basura» o vestigios carentes de función de genes que en el pasado hubieran sido codificantes de proteínas, y que, a lo largo de la historia evolutiva, habrían mutado para caer en un estado no funcional, la investigación ha dilucidado que estos lincRNAs tienen una función extremadamente importante —incluso crucial— con respecto a la determinación de la identidad celular. Es decir, los lincRNAs desempeñan un papel crítico en la determinación del conjunto de productos génicos que se expresarán en cada tipo respectivo de célula.

La diferenciación de los tipos de células desde las totipotentes de las primerísimas etapas del embrión hasta las especializadas de cada órgano y función del organismo va regida en parte por factores de regulación presentes en zonas del ADN y en sus productos de ARN que, por no resultar en proteínas, se consideraron desde la perspectiva del materialismo darwinista como vestigios inútiles de la evolución que habían permanecido como «ADN basura». Los constantes descubrimientos de complejas funciones de regulación y control asignadas a estos segmentos antes considerados inútiles constituye otra refutación de las tesis darwinistas. Para ver bien la imagen, pulse sobre ella con el ratón. Ilustración cortesía de Zephyris.

Un fenómeno biológico concreto que siempre ha ejercido fascinación sobre mí es el extraordinario proceso de especificación y diferenciación del tipo de célula que ocurre durante la embriogénesis. En tanto que hay un elemento de elegancia intrínseca en prácticamente cada sistema de expresión génica, el proceso de la embriogénesis ha de ser considerado como la cumbre de la elegancia. En el presente estudio, los investigadores (Wang et al.) exploran la base molecular que subyace a la capacidad de los fibroblastos para determinar la identidad local de las células de la piel y para mantener el patrón característico de expresión génica a lo largo de docenas de divisiones celulares.

Los autores observan en el resumen que:

Aquí identificamos el HOTTIP, un lincRNA transcrito desde el extremo (tip) 5′ del locus HOXA que coordina la activación de diversos genes HOXA 5′ in vivo. La conformación cromosómica en bucle lleva el HOTTIP a una estrecha proximidad a sus genes diana. El ARN HOTTIP enlaza directamente con la proteína adaptadora WDR5 y fija como objetivos los complejos WDR5/MLL a lo largo del HOXA, impulsando la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 y la transcripción génica. La proximidad inducida es necesaria y suficiente para la activación por parte del ARN HOTTIP de sus genes diana. Así, al servir como intermedios clave que transmiten información procedente de un bucle cromosómico de orden más elevado a modificaciones de la cromatina, los lincRNAs pueden organizar dominios de la cromatina para coordinar la activación génica a largo plazo.

El acrónimo HOTTIP, según observan los autores más adelante, significa «transcripción de HOXA en el extremo distal». En contraste con el HOTAIR previamente identificado (descubierto por el mismo grupo) que actúa como un represor de la expresión génica, el recién identificado lincRNA HOTTIP actúa para organizar dominios de cromatina (es decir, la topología de la arquitectura del ADN nuclear) para coordinar la activación de la expresión génica.

Entonces, ¿cómo operan estos lincRNAs para coordinar el mantenimiento de la expresión génica diferencial? Bien, en el caso del recién identificado HOTTIP, el lincRNA (después de contorsionarse para formar su estructura en bucle) enlaza con una proteína adaptadora llamada WDR5, un componente del complejo mixto del linaje de leucemia (MLL) que metila la lisina 4 de la histona H3. Esto permite al ARN HOTTIP activar sus genes Hox diana.

El motivo de llamar la atención a este fenómeno es por su incidencia directa en el debate Diseño Inteligente/Darwinismo. En primer lugar, está la cuestión obvia de que aquello que hasta ahora se creía que era «ARN basura» o «ruido genómico» ha resultado no ser basura en absoluto, sino que en realidad es un factor de crucial importancia para el proceso de la especificación y el desarrollo de la identidad celular.

He sospechado durante largo tiempo que los patrones de metilación no son, en lo principal, el determinante clave de la activación o silenciado de los genes. Más bien, la metilación del ADN podría sólo afectar a genes que estén ya silenciados por otros mecanismos en el embrión. Véase, por ejemplo, este excelente artículo de 2002(publicado en Genes and Development por Adrian Bird) para algunas razones de ello. Más bien, la metilación del ADN parece idóneamente adaptada para una función específica de memoria celular durante el desarrollo.

Está claro que la secuencia de ADN en cada una de las células de un determinado animal (con la evidente excepción de las células T y B) es la misma, y esto incluye su respectivo complemento de genes Hox(que son en gran medida responsables de la determinación de la segmentación anterior-posterior de los organismos durante la embriogénesis). Como se sabe, las mutaciones en estos genes Hoxllevan a una parte del cuerpo a desarrollarse en una ubicación anormal durante la embriogénesis. En la Drosophila, por ejemplo, las mutaciones en el gen Antennapedia pueden llevar a que el embrión desarrolle patas en la cabeza en lugar de antenas; mutaciones en el gen Ultrabithorax pueden llevar al embrión a desarrollar el segundo par de alas en lugar de los halterios o balancines que normalmente estabilizan el vuelo del insecto. Pero ahora llegamos tenemos esto: si la secuencia de ADN es la misma en cada tipo de célula del organismo, ¿cómo puede ser el ADN en solitario el determinante único de la especificación del tipo de célula en virtud de una expresión diferencial de genes? Me parece claro que la información que especifica el plan general, o proyecto, del organismo, tiene que residir —al menos en cierta medida— más allá del cometido de la secuencia del ADN. Parece que esta es la única forma factible de resolver la paradoja de la especificidad espacial (a fin de cuentas, la regulación de la expresión génica presupone —no determina— un sistema espacial coordinado predefinido). Por tanto, me siento intensamente inclinado a la idea de que los genes Hox son activados y desactivados en los tipos celulares respectivos por un sistema de regulación que interacciona con un sistema espacial coordinado previamente especificado.

Y si el ADN no es el único determinante de la morfología organísmica —quizá ni siquiera el principal—, ¿dónde queda entonces el darwinismo?

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Fuente: Evolution News – “Junk DNA” and the Molecular Basis of Cell Identity 24/03/2011
Redacción: Jonathan M © - www.evolutionnews.org
Traducción y adaptación: Santiago Escuain — © SEDIN 2011 - www.sedin.org usado con permiso del traductor para www.culturacristiana.org